肝细胞癌主要发生在肝硬化患者中，因此风险因素通常包括可能导致肝硬化的慢性肝病的因素。然而，某些风险因素也与肝细胞癌有着高度相关性。例如，虽然酗酒估计会导致60～70％的肝硬化，但是大部分肝硬化是因为病毒性肝炎引起，而肝细胞癌是继发于肝硬化的。继发性肝癌主要是由于其他部位恶性肿瘤长到一定程度后，会释放癌细胞进入循环系统，并最终进入肝脏，形成肝癌。其中恶性程度较高的癌细胞会释放生长因子促进自身肿瘤细胞的增殖，逐渐形成独立的肿瘤细胞团块。

已知风险因素包括：

慢性病毒性肝炎(80%权重)

乙型肝炎(50%权重)

丙型肝炎(25%权重)

毒素：

酒精滥用的最常见的引起的肝硬化

黄曲毒素

铁过载状态(血色素沉着症)

代谢:

非酒精性脂肪肝炎：高达20%的非酒精性脂肪肝炎会引起肝硬化

2型糖尿病(可能因为肥胖)

先天性疾病：

α1-抗胰蛋白酶缺乏

威尔逊氏病(有争议的；而另一些推论的风险增加，此类案例研究是罕见，反对意见认为威尔逊病实际上反而可能赋予保护)

血友病，尽管其在统计学上与肝细胞癌症有着较高的相关性，但是这是由于重复的输血带来的重症肝炎感染。

这些风险因素的重要性在全球范围内各不相同。在中国东南部地区，乙型肝炎感染是地方性的主要原因。在大多数受乙型肝炎疫苗接种保护的人群中，如美国，HCC最常与肝硬化的原因相关，如慢性丙型肝炎，肥胖和酗酒。

某些良性肝肿瘤，如肝细胞腺瘤，有时可能与共存的恶性HCC相关。与良性腺瘤相关的恶性肿瘤的真实发生率只有有限的证据;然而，肝腺瘤的大小被认为对应于恶性肿瘤的风险，因此可以手术去除较大的肿瘤。腺瘤的某些亚型，特别是具有β-连环蛋白激活突变的亚型特别与肝细胞癌的风险增加有关。

儿童和青少年不太可能有慢性肝病，但是，如果他们患有先天性肝脏疾病，可能会增加疾病发展为肝细胞癌的几率。具体来说，胆汁闭锁，婴儿胆汁淤积症，糖原贮积病和其他肝硬化疾病的儿童在童年时期易患肝细胞癌。

患有肝细胞癌的罕见纤维板变性的年轻成年人可能没有典型的危险因素，即肝硬化和肝炎。

糖尿病

根据糖尿病和治疗方案的持续时间，二型糖尿病的患者患肝细胞癌症的风险较大(2.5～7.1倍余非糖尿病人风险)。怀疑造成这种风险增加的风险因素是循环胰岛素浓度，使得胰岛素控制不佳的糖尿病患者或提高胰岛素浓度的治疗（两种有助于更高循环胰岛素浓度的状态）显示出比减少循环胰岛素浓度糖尿病患者有着更高的肝细胞癌风险。这种现象并不孤立于糖尿病2型，因为在诸如代谢综合征的其他病症（特别是当存在非酒精性脂肪性肝病或直接的证据时）也发现胰岛素调节功能差，有证据表明这也有更大的风险。合成类固醇使用者更有可能因患有肝细胞腺瘤(一个良性肿瘤)而转化为更危险的肝细胞癌。